Микробный углеводный обмен кишечника способствует резистентности к инсулину

Природа (2023)Цитировать эту статью

224 Альтметрика

Подробности о метриках

Инсулинорезистентность является основной патофизиологией, лежащей в основе метаболического синдрома и диабета 2 типа1,2. Предыдущие метагеномные исследования описали характеристики микробиоты кишечника и ее роль в метаболизме основных питательных веществ при резистентности к инсулину3,4,5,6,7,8,9. В частности, предполагается, что углеводный метаболизм комменсалов обеспечивает до 10% общего извлечения энергии хозяином10, тем самым играя роль в патогенезе ожирения и предиабета3,4,6. Тем не менее, основной механизм остается неясным. Здесь мы исследуем эту взаимосвязь, используя комплексную стратегию мультиомики на людях. Мы объединяем объективные данные фекальной метаболомики с данными метагеномики, метаболомики хозяина и транскриптомики, чтобы профилировать участие микробиома в резистентности к инсулину. Эти данные показывают, что содержание углеводов в фекалиях, особенно моносахаридов, доступных хозяину, увеличивается у людей с резистентностью к инсулину и связано с микробным метаболизмом углеводов и воспалительными цитокинами хозяина. Мы идентифицируем кишечные бактерии, связанные с резистентностью к инсулину и чувствительностью к инсулину, которые демонстрируют отчетливую картину углеводного метаболизма, и демонстрируем, что бактерии, связанные с чувствительностью к инсулину, улучшают фенотипы резистентности к инсулину у хозяина на мышиной модели. Наше исследование, которое дает всестороннее представление о взаимоотношениях хозяина и микроорганизма при резистентности к инсулину, выявляет влияние микробиоты на метаболизм углеводов, что указывает на потенциальную терапевтическую цель для улучшения резистентности к инсулину.

Мы проанализировали 306 человек (71% мужчин) в возрасте от 20 до 75 лет (медиана возраста 61 год), которые были набраны во время ежегодных медицинских осмотров (расширенные данные, рис. 1а). Лица с диагнозом диабета были исключены, чтобы избежать каких-либо долгосрочных последствий гипергликемии5,6. Следовательно, в наше исследование вошли относительно здоровые люди по сравнению с большинством предыдущих метагеномных исследований диабета и ожирения5,6,7,8,11,12; медиана (межквартильный размах (IQR)) индекса массы тела (ИМТ) и гликированного гемоглобина (HbA1c) составляли 24,9 кг м-2 (22,2–27,1 кг м-2) и 5,8% (5,5–6,1%) соответственно (дополнительная таблица 1). Основным клиническим фенотипом, проанализированным в этом исследовании, была инсулинорезистентность (ИР), которую мы определили как оценку гомеостатической модели ИР (HOMA-IR) по шкале не менее 2,5 (ссылка 13). Мы также проанализировали связь между фекальными метаболитами и метаболическим синдромом (MetS), патологией, связанной с ИР. Клинические характеристики ИР и МетС в значительной степени перекрывались, за исключением артериального давления и соотношения полов, по которым не было различий между людьми с ИР и нормальной чувствительностью к инсулину (ИС) (дополнительная таблица 1). Нецелевой метаболомный анализ с использованием двух аналитических платформ на основе масс-спектрометрии (МС) выявил 195 и 100 аннотированных фекальных и плазменных гидрофильных метаболитов, а также 2654 и 635 аннотированных фекальных и плазменных липидных метаболитов соответственно (расширенные данные, рис. 1a). Чтобы выявить общую разницу в микробных функциях, фекальные метаболиты и предполагаемые гены были объединены в группы совместного содержания (CAG) и категории KEGG соответственно (расширенные данные, рис. 1b). Транскриптомная информация мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) была получена с использованием метода кэп-анализа экспрессии генов (CAGE)14, который позволяет измерять экспрессию генов при разрешении сайта начала транскрипции.

Чтобы изучить, как данные омики образцов фекалий могут предсказать ИР, мы сначала сравнили площадь под кривой (AUC) кривых рабочих характеристик приемника (ROC) на основе классификаторов случайного леса. Переменные-предикторы для моделей были выбраны с использованием алгоритма минимальной избыточности и максимальной релевантности15 из фекального 16S, метаболома, метагенома и их объединенных наборов данных (дополнительная таблица 2). Мы обнаружили, что отдельные особенности данных фекального метаболизма в целом превосходят показатели 16S и метагеномики при прогнозировании ИР (рис. 1а), что позволяет предположить, что фекальная метаболомика может быть использована для изучения патогенеза ИР.